1. 研究领域
我们的研究兴趣包括以下三个方面：（1）慢性病毒性肝炎病理机制；（2）乙型肝炎病毒（HBV）持续感染和相关疾病的实验小鼠模型；3）新型主动免疫策略清除HBV持续感染。
HBV慢性感染迄今仍然是世界性公共健康问题。慢性乙型肝炎可以持续终生，引起不同层级的肝脏损伤，最终导致肝硬化和肿瘤的发生。共价闭合环状（ccc）DNA是HBV持续性感染的分子基础。我们早先通过Cre/loxP介导的位点特异性重组策略，由前体质粒诱导重组cccDNA（rcccDNA）产生，进而应用尾静脉高压注射，成功诱导小鼠模型中显著延长的HBV病毒血症。进一步，我们在免疫机能正常小鼠中模拟慢性肝炎的病理生理学特征，通过抑制宿主免疫、诱导cccDNA表观遗传学沉默、以及应用腺病毒载体实现rcccDNA在小鼠肝脏的投递等，首次建立了基于HBV (r)cccDNA的病毒持续感染和慢性肝炎模型。实验数据提示，(r)cccDNA具有内在的稳定性，能够在慢性肝炎条件下长期持续表达，病毒持续感染则进一步促进了慢性肝病（纤维化和异型增生）的发生和发展。该项研究将有助于对HBV持续感染和相关疾病过程的理解，同时也代表了一种重要的体内实验模型系统进行抗病毒药物筛选和评价。
慢性肝炎实际反映了机体不充分的抗病毒免疫效应，以及这一效应对肝组织持续的病理损伤，并最终导致肝硬化和肝肿瘤的发生。有研究显示，重症肝炎相关基本核心启动子（BCP）突变会导致HBV核心蛋白（HBc）表达显著上调，然而相关的肝细胞损伤机制并未阐明。我们因此构建了BCP区相关突变的HBV转基因小鼠模型，实现HBc在小鼠肝细胞中高表达。转基因小鼠中血清转氨酶活性持续升高，34周龄的小鼠肝组织中可见典型的肝硬化结节及肝肿瘤，提示BPC突变HBV转基因可能与持续性肝细胞损伤、肝硬化和肝肿瘤发生相关。进一步，在在体外培养细胞层面，蛋白质相互作用和功能分析显示HBc可能与线粒体病理损伤相关,深入的机制研究仍在进行中。总的来说，我们的研究提示HBc高表达能促进病理条件下（慢性肝炎）肝细胞损伤，导致炎症、纤维化及肝肿瘤发生，同时也可能代表了BCP突变相关重症肝炎的病理机制。
HBV cccDNA是病毒慢性感染的分子基础，目前的临床抗病毒治疗并不能清除cccDNA，是停药后复发的主要原因。理论上，清除残留的HBV感染细胞能够彻底清除cccDNA。在科技部重大专项项目支持下，我们设计了一种基外源抗原特异性的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫治疗策略，通过重组HBV（rHBV）表达的外源抗原标记野生病毒共感染细胞，由过继性输入方式引导外源抗原特异性CAR-T细胞的免疫杀伤，最终清除HBV感染。rHBV是一种核心抗原删除的缺陷病毒，在野生病毒共感染的肝细胞中，通过反式互补实现复制；另一方面，我们将通过删除和突变筛选，使rHBV获得反式互补条件下的优势复制，rHBV因此可以高效率地标记野生病毒残留细胞。进一步，我们拟基于体外感染细胞模型，人肝细胞嵌合小鼠模型，以及我们新近建立的HBV cccDNA持续感染小鼠模型，对外源抗原CAR-T策略的有效性和安全性进行概念性验证。
2. 近年来科研成果（论文、专利、获奖等）
主要研究论文：
1) Li G, Zhu Y, Shao D, Chang H, Zhang X, Zhou D, Gao Y, Lan K*, Deng Q*. Recombinant covalently closed circular DNA of hepatitis B virus induces long-term viral persistence with chronic hepatitis in a mouse model. Hepatology. 2018; 67(1): 56-70.
2) Jia B, Guo M, Li G, Yu D, Zhang X, Lan K*, Deng Q*. Hepatitis B core protein sensitizes hepatocytes to tumor necrosis factor-induced apoptosis by suppression of the phosphorylation of mitogen-activated protein kinase kinase 7. J Virol. 2015; 89(4): 2041-51.
3) Qi Z, Li G, Hu H, Yang C, Zhang X, Leng Q, Xie Y, Yu D, Zhang X, Gao Y, Lan K*, Deng Q*. Recombinant covalently closed circular hepatitis B virus DNA induces prolonged viral persistence in immunocompetent mice. J Virol. 2014; 88: 8045-56.
4) Wang Z, Zhu K, Bai W, Jia B, Hu H, Zhou D, Zhang X, Zhang X, Xie Y, Bourgine MM, Michel ML, Lan K*, Deng Q*. Adenoviral delivery of recombinant hepatitis B virus expressing foreign antigenic epitopes for immunotherapy of persistent viral infection. J Virol. 2014; 88:3004-3015.
5) Deng Q, Mancini-Bourgine M, Zhang X, Cumont MC, Zhu R, Lone YC, Michel ML. Hepatitis B virus as a gene delivery vector activating foreign antigenic T cell response that abrogates viral expression in mouse models. Hepatology. 2009; 50: 1380-91.
6) Deng Q, Zhai JW, Michel ML, Zhang J, Qin J, Kong YY, Zhang XX, Budkowska A, Tiollais P, Wang Y, Xie YH. Identification and characterization of peptides that interact with hepatitis B virus via the putative receptor binding site. J Virol. 2007; 81: 4244-54.
授权专利：
1) Deng Q, Michel ML. Polynucleotides allowing the expression and secretion of recombinant pseudo-virus containing foreign epitopes, their production, and use. 2013, US: US8343757 B2
2) 汪垣，谢幼华，邓强。人乙型肝炎病毒表面抗原大蛋白前表面抗原区结合肽及其用途。2007，中国：CN100341890 C
3. 在研科研项目
1) 国家自然科学基金委员会，面上项目，82072279，锰抑制乙型肝炎病毒从头感染的分子机制研究， 2020-01至2023-12 ，55万元，在研，主持；
2) 国家自然科学基金委员会，面上项目，81871647，发展外源抗原特异性CAR-T策略清除乙型肝炎病毒持续感染， 2019-01至2022-12 ，57万元，在研，主持；
3) 国家自然科学基金委员会，面上项目，81672034，发展慢性乙型肝炎和相关肝脏疾病机制的实验小鼠模型，2017-01至2020-12，85万元，在研，主持。